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Una scatola di Pandora chiamata botulino

Le nuove scoperte sul  botulino sono paragonabili all’apertura della scatola di Pandora: ne è uscita una (possibile) miriade di mali, ma non mancano interessantissime e nuove applicazioni terapeutiche. Non resta che studiare e aspettare.

Un’ équipe diretta da un nostro giovane neurofisiologo ha confermato i sospetti sulle proprietà “migratorie” del botulino, scatenando soprattutto allarmismi, dal  momento che il botulino è  il più potente veleno disponibile sulla terra. Esso ha comunque interessantissime applicazioni in campo medico e cosmetico quindi è riduttivo enfatizzare solo il lato negativo di  questa scoperta. In attesa che altri studi offrano precise e ulteriori informazioni  sul botulino,  partiamo dunque dal recente lavoro della nostra équipe e sulla base di esso chiariamo con gli esperti indicazioni,  controindicazioni e possibili sviluppi futuri sugli impieghi di questa sostanza.

“Più si conosce di un farmaco, soprattutto così diffuso,  meglio è,  quindi le nuove scoperte vanno accolte sempre con grande interesse e attenzione” esordisce il dottor Matteo Caleo, Ricercatore dell’Istituto di Neuroscienze, Consiglio Nazionale delle Ricerche di Pisa. “ Il dogma, prima di questa scoperta, era che le tossine botuliniche rimanessero confinate nel sito di iniezione: in realtà, dopo il nostro studio, andando a guardare la letteratura disponibile a riguardo, abbiamo visto che già a partire dagli anni sessanta, in soggetti con botulismo alimentare erano state riscontrate  alterazioni elettrofisiologiche a livello del SNC. Inoltre studi tedeschi degli anni settanta avevano riscontrato che la radioattività della tossina iodinata iniettata intramuscolo negli animali veniva trovata anche a livello del midollo spinale”.

Un trasferimento dal muscolo al midollo spinale era quindi già suggerito, ma la novità dello studio dell’équipe pisana consiste nell’evidenziazione  di un effetto funzionale di questa migrazione: “ Quando si nota la radioattività associata alla tossina, non si sa se questa radioattività sia dovuta alla tossina attiva o se essa sia dovuta a un prodotto di degradazione” riprende Caleo. “Noi abbiamo usato come marker dell’azione della tossina la sua  l’attività enzimatica e abbiamo trovato che questa,  massima nel sito di iniezione,   si rileva tuttavia anche in siti distanti, purché con connessioni sinaptiche con la zona iniettata: da qui una serie di esperimenti che hanno dimostrato che almeno una frazione della tossina iniettata in forma attiva risale questi fasci assonali e per un processo di transcitosi va a influenzare altre sinapsi vicine al neurone di proiezione. E dai nostri studi è risultato che questo processo di transcitosi è specifico e la tossina riesce a selezionare i bersagli nei quali viene trasportata e questo sarà oggetto dei prossimi studi”.

I lavori che descrivono questi esperimenti sono stati pubblicati nel 2008 e nel 2009 sul Journal  of Neuroscience, sul Journal of Neurochemistry e su Toxicon.

Gli effetti della tossina botulinica a livello del SNC erano già noti e misurati elettrofisiologicamente  dai neurologi che la utilizzano per la  distonia e spasticità e che hanno anche rilevato che queste alterazioni possono essere benefiche per i paziente: ad esempio  una normalizzazione dell’eccitabilità della corteccia motoria e dell’inibizione reciproca fra muscoli antagonisti nei soggetti distonici. “Questi effetti venivano però attribuiti ad azioni indirette, a fenomeni plastici, dovuti al riarrangiamento messo in atto dal neurone centrale  per  compensare il blocco periferico che ha rilevato” precisa Matteo Caleo. “La tossina botulinica infatti blocca i fusi neuromuscolari , che segnalano lo stato di contrazione dei muscoli a livello centrale, e blocca quindi  anche l’ingresso sensoriale al SNC  e ciò potrebbe produrre questo  riarrangiamento. Ora però i nostri esperimenti – su animali – hanno dimostrato che la tossina botulinica ha anche un’azione diretta e non è irragionevole proporre che gli effetti sul SNC possano essere dovuti, almeno in parte, a questa azione diretta, anche se ancora molto si dibatte sul meccanismo d’azione. Peraltro i nostri esperimenti hanno perfezionato altri studi, soprattutto  uno  spagnolo  degli anni ottanta che già aveva postulato un processo di trasporto retrogrado e transcitosi della tossina botulinica”.

La tossina botulinica agisce quindi a distanza non –  o non solo – perché innesca una catena di azioni e reazioni, ma perché “migra”. Ma con quali dosi?

“Questo sarebbe molto importante da precisare, perché quelle usate sia da noi sia dal gruppo spagnolo   sono mediamente superiori anche alle dosi massime usate nell’uomo per distonia e spasticità” precisa il dottor Caleo. “Non è però facile fare dei rapporti esatti, dovendo paragonare l’inoculazione  nel muscolo del ratto con quella nel muscolo umano: il trasporto di questa e altre tossine clostridiali dipendono infatti, come stiamo sperimentando ora, da recettori specifici espressi dai terminali nervosi, differenti fra uomo e ratto, e quindi ha poco senso paragonare ad esempio l’inoculazione del muscolo tibiale umano con quella nel muscolo facciale del ratto. Ma calcolando in base  alla massa corporea, risulta che la dose utilizzata per gli esperimenti sul ratto è almeno tre volte quella massima usata per l’uomo. Per dare un’idea posso dire che noi abbiamo usato sei unità in ratti che pesano trecento- quattrocento grammi, mentre le dosi massime usate nell’uomo per la distonia e la spasticità sono nell’ordine di trecento unità in un soggetto di settanta chili ”.
Scoprire che l’inoculazione di botulino ha effetti a distanza sia per la plasticità del sistema nervoso sia per la sua azione diretta dovuta al suo spostamento  apre una serie di altri interrogativi, uno dei quali finalizzato a capire se ciò sia funzionale  da un punto di vista terapeutico: “ Posto  che l’obiettivo terapeutico dell’inoculazione del botulino è bloccare il motoneurone, se l’azione diretta (il  blocco della terminazione del motoneurone in periferia  con l’inibizione del rilascio di acetilcolina) e quella indiretta a livello centrale sono sinergiche, l’effetto sarà positivo” precisa Caleo. “Se invece la migrazione della tossina coinvolge altri circuiti e altre terminazioni nervose, ci saranno altri  effetti collaterali. Non risulta invece dai nostri studi una propagazione sistemica: il trasporto segue vie anatomiche ben precise e coinvolge solo i  neuroni connessi sinapticamente. La tossina può invece diffondere a livello muscolare, soprattutto se viene iniettata male o in grosse quantità,  e può andare ad agire su muscoli vicini al bersaglio specifico”.
Tutte da indagare sono poi le conseguenze  a lungo termine di questo blocco, anche se gli effetti della tossina sono certamente temporanei e reversibili. “Non sono comunque a conoscenza di studi che abbiano valutato con certezza la potenziale riorganizzazione permanente del sistema nervoso dopo somministrazioni prolungate, fenomeno che andrebbe studiato a fondo” precisa Caleo.

Importanti  sono poi gli effetti antidolorifici, in particolare per le cefalee,  della tossina botulinica, scoperti per caso in seguito a trattamenti cosmetici. “In questi casi l’effetto placebo è fortissimo, ma pare comunque esserci un reale effetto  antidolorifico : l’industria farmaceutica, ovviamente molto interessata, sta studiando forme di tossina modificate in grado di entrare in modo efficiente nei terminali dei neuroni sensitivi” spiega Caleo. “In base agli studi e alle conoscenze attuali è comunque plausibile che ci sia questo effetto antidolorifico: bisognerebbe però partire indagando  se ci sia un effetto solo periferico o anche  centrale , mentre spesso si fa il contrario, si fanno trial clinici sperando di tirar fuori un effetto e dopo si investiga il meccanismo”

Oltre a questo effetto antidolorifico ci sono  altre applicazioni più di nicchia come la cura dell’iperidrosi o la ragade anale, dove si hanno buoni risultati.

“I campi di applicazione della tossina botulinica possono essere dunque  molti e importanti anche se il mercato più ampio è quello cosmetico e gran parte dell’interesse si concentra lì: se verrà confermata l’efficacia nel trattamento del dolore ci sarà sicuramente  una grande attenzione anche verso di esso” conclude Matteo Caleo.