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Meccanismo d’azione della tossina botulinica sul sistema nervoso centrale, dopo iniezione intramuscolo

Neurotossina botulinica

La tossina botulinica è il veleno più potente conosciuto, ed è un enzima di origine batterica. È un bisturi altamente selettivo che blocca la comunicazione nervosa a livello delle sinapsi, perché degrada un proteina, detta SNAP-25, coinvolta nel processo di rilascio del neurotrasmettitore alle terminazioni nervose. Il bersaglio naturale della tossina è rappresentato dalla sinapsi neuromuscolare: a questo livello, la tossina blocca il rilascio del trasmettitore acetilcolina, e ciò causa la paralisi del muscolo.

L’azione miorilassante della tossina persiste per un periodo di tempo molto lungo (mesi). In piccole dosi, la tossina è già da molti utilizzata con successo per il trattamento di tutta una serie di patologie caratterizzate da ipereccitatabilità dei terminali nervosi (distonie, spasticità), e che necessitano di un effetto miorilassante.

Il botulino è inoltre ampiamente utilizzato per scopi cosmetici (rimozione delle rughe facciali) e le possibili applicazioni cliniche stanno continuamente aumentando di numero. Nonostante l’esteso utilizzo in clinica, paradossalmente non sono ancora completamente chiari i meccanismi di azione e di trasporto intracellulare di questa tossina.

In particolare, si riteneva che gli effetti della tossina botulinica rimanessero estremamente localizzati a livello del muscolo iniettato. Tuttavia, ci sono dati nella lettura scientifica che indicano che il botulino può agire anche a distanza dal sito di somministrazione. Queste azioni a distanza contemplano casi di diffusione a muscoli adiacenti (in cui la tossina va ad influenzare muscoli vicini a quello iniettato, muovendosi secondo un gradiente di concentrazione). Inoltre, ci sono tutta una serie di dati funzionali nei pazienti e nei modelli animali che dimostrano effetti a livello di sistema nervoso centrale a seguito della somministrazione intramuscolare della tossina.

Queste alterazioni sono state riscontrate sia a livello della circuiteria spinale che a livello di corteccia motoria, e sono transitorie, cioè scompaiono al termine degli effetti del botulino.

Come si producono questi effetti a livello di sistema nervoso centrale? Una possibile spiegazione chiama in causa la plasticità del sistema nervoso, cioè la sua capacità di modificarsi in seguito ad un cambiamento degli stimoli provenienti dall’ambiente esterno. È importante ricordare infatti che quando la tossina è iniettata intramuscolarmente, non si bloccano soltanto le sinapsi neuromuscolari, ma si modifica l’ingresso sensoriale al sistema nervoso centrale (cioè le informazioni che il sistema nervoso centrale riceve dal muscolo iniettato). Quindi la modifica dell’ingresso sensoriale può provocare cambiamenti plastici a livello delle strutture centrali. Una seconda ipotesi sull’origine degli effetti centrali del botulino postula un trasporto diretto della tossina lungo i fasci nervosi. Questa ipotesi nasce dalla considerazione che la tossina botulinica fa parte di una famiglia di tossine battericheche comprende anche la tossina responsabile del tetano (tossina tetanica), per la quale è ben noto un trasporto lungo i fasci nervosi.

Esperimenti su modelli animali, già a partire dagli anni ’70, hanno in effetti mostrato che la tossina botulinica, specie quando iniettata ad alti dosi, è in grado di essere trasferita lungo le fibre dei neuroni che proiettano al muscolo iniettato. Esperimenti più recenti di somministrazione del botulino nei muscoli facciali del ratto da laboratorio (in particolare i muscoli che controllano il movimento delle vibrisse degli animali) hanno dimostrato che una frazione della tossina iniettata è in grado di risalire lungo i nervi in forma attiva.

Infatti una massiccia degradazione di SNAP-25 si incontra nel muscolo iniettato, ed una più piccola (ma rivelabile) degradazione di SNAP-25 è presente nelle strutture centrali che proiettano ai muscoli infiltrati. Quindi l’azione della tossina non si esplica soltanto nel muscolo iniettato, ma anche in strutture centrali che sono connesse con la zona di iniezione. Bisogna precisare che questi dati sui modelli animali sono stati ottenuti con quantità più alte di tossina botulinica rispetto alle dosi utilizzate in clinica neurologica e nei trattamenti cosmetici. Un paragone diretto tra le dosi usate nell’uomo e nell’animale è comunque complicato, in quanto bisogna tenere conto di vari fattori, quali il tipo e la dimensione dei muscoli considerati, la densità delle fibre afferenti, e la disponibilità dei recettori per la tossina presenti sulle sinapsi neuromoscolari.

Ci sono quindi dati a supporto di una azione centrale (indiretta o diretta) della tossina botulinica dopo somministrazione intramuscolare, ma quali sono le ricadute pratiche di queste osservazioni?

Ulteriori ricerche sono necessarie per chiarire questo punto. Da un lato, è possibile che gli effetti centrali potenzino l’efficacia terapeutica della tossina. In particolare, un effetto centrale di “silenziamento” dell’attività del motoneurone si potrebbe sommare all’effetto periferico di blocco della terminazione neuromuscolare, contribuendo così all’effetto terapeutico. Tuttavia, altri circuiti potrebbero essere coinvolti dall’azione della tossina e causare quindi effetti collaterali. La possibilità di effetti a distanza è stata d’altro canto segnalata dalla Food and Drug Administration americana, ed è riportata espressamente sul foglietto illustrativo del farmaco.

È importante segnalare che è estremamente semplicistico considerare solo l’effetto del botulino a livello delle sinapsi neuromuscolari. È invece più appropriato considerare le complessità delle modifiche innescate dalla somministrazione locale della tossina botulinica. A causa della plasticità del sistema nervoso, il blocco della trasmissione in un muscolo può produrre delle modifiche sull’attività dei muscoli antagonisti, e condurre a cambiamenti nelle strutture centrali. Un altro punto importante da tenere presente è il blocco concorrente delle vie sensoriali dopo infiltrazione con il botulino.

In alcuni studi sperimentali è stato osservato  come la somministrazione di tossina botulinica per scopi cosmetici (rimozione delle rughe della fronte) possa portare anche a una diminuzione degli attacchi di cefalea. Questo effetto anti-dolorifico può essere indipendente dall’azione di rilassamento muscolare, indicando che la tossina ha la capacità di agire su terminazioni sinaptiche diverse da quella neuromuscolare. Come è prevedibile, questi dati stanno conducendo a tutta una serie di sperimentazioni per l’impiego della tossina nella terapia del dolore, ma allo stesso tempo indicano la complessità delle azioni prodotte del botulino.

In conclusione, l’efficacia della somministrazione di tossina botulinica in varie condizioni è dimostrata da più di venti anni di sperimentazione nei pazienti. Nonostante questo esteso utilizzo clinico, rimangono sorprendentemente poco noti alcuni aspetti di base dell’azione di questa tossina. È di fondamentale importanza, quindi, continuare la ricerca per caratterizzare compiutamente i vari effetti del botulino. Una più precisa chiarificazione degli effetti periferici e centrali della tossina botulinica porterà ad un utilizzo più razionale di questa molecola, ed alla definizione di ulteriori campi di applicazione. Ulteriori ricerche sono anche importanti per permettere a medici e pazienti di scegliere l’utilizzo del botulino valutando caso per caso costi e benefici, come per ogni farmaco.

(Fonte: Journal of Plastic Dermatology, 2009)


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