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Effetti avversi da tossina botulinica

Andrea Navarria e Laura Longo. Dipartimento di Farmacologia Sperimentale e Clinica. Università di Catania

La tossina botulinica (BoNT) è una neurotossina prodotta in anaerobiosi dal microorganismo Clostridium botulinum. Ne sono noti 7 diversi tipi, indicati con le lettere dalla A alla G; allo stato attuale, solo le BoNT di tipo A e B sono autorizzate e impiegate per trattamenti medici.
Quando si parla di tossina botulinica è opportuno distinguere tra gli usi terapeutici della sostanza e quelli estetici.
La BoNT-A è approvata in Italia per le seguenti indicazioni:

  • spasticità focale;
  • deformità dinamica del piede equino dovuta a spasticità in pazienti pediatrici deambulanti con paralisi cerebrale, di età ≥2 anni;
  • disabilità della mano o del polso dovuta a ictus;
  • blefarospasmo;
  • emispasmo facciale e distonie focali associate;
  • torcicollo spasmodico;
  • iperidrosi primaria persistente e severa delle ascelle che interferisce con le normali attività quotidiane ed è resistente al trattamento topico;
  • temporaneo miglioramento delle rughe verticali, di grado da moderato a grave, tra le sopracciglia al corrugamento, negli adulti di età <65 anni, quando la gravità di tali rughe ha un importante impatto psicologico per il paziente.

Negli ultimi vent’anni, tuttavia, la BoNT-A è stata utilizzata per un ampio spettro di indicazioni off-label di tipo terapeutico in ambito neurologico, dermatologico, gastrointestinale.

Rientrano fra le controindicazioni all’uso di BoNT la miastenia gravis e la sindrome di Lambert-Eaton.

La tossina botulinica è classificata in categoria C nelle “Pregnancy Category Definitions” della Food and Drug Administration ed è sconsigliato l’uso in donne gravide o che sono in allattamento.
La BoNT è dotata di uno spiccato neurotropismo, agisce direttamente sulle giunzioni neuro-muscolari e penetra all’interno del motoneurone, dove inibisce il rilascio dell’acetilcolina, impedendo la trasmissione dello stimolo nervoso e causando paralisi muscolare flaccida (1).
Per quanto riguarda le interazioni della BoNT con farmaci di varia natura, è opportuno ricordare che aminoglicosidi, ciclosporine, miorilassanti, bloccanti dei canali del calcio, solfato di magnesio, lincosamide e altri farmaci anticolinergici possono accentuare gli effetti paralitici del botulino. Altri farmaci, come la clorochina o l’idrossiclorochina, possono interferire e ridurre gli effetti del botulino sulle terminazioni nervose.

Uso della tossina botulinica A in medicina estetica
L’AIFA nel 2004 ha autorizzato l’uso estetico della tossina botulinica di tipo A con la seguente indicazione: “Temporaneo miglioramento delle rughe verticali, di grado da moderato a grave, tra le sopracciglia al corrugamento, negli adulti di età < 65 anni, quando la gravità di tali rughe ha un importante impatto psicologico per il paziente”. Sebbene si tratti dell’unica indicazione per uso estetico approvata dall’Autorità Regolatoria, molti medici utilizzano la tossina in modalità off-label in siti d’iniezione diversi da quelli approvati, in particolare a livello delle rughe perioculari e frontali.

Uso terapeutico della tossina e rischio di diffusione sistemica
In uno studio condotto da Bahtia et al. (1999) (2), sono descritti 3 casi di astenia muscolare generalizzata associati con l’uso di BoNT-A in pazienti affetti da distonia.
Un effetto simile risulta in seguito a trattamento ripetuto del blefarospasmo con BoNT-A che avrebbe indotto una crisi miastenica acuta (3).
I pazienti possono anche manifestare reazioni sistemiche quali nausea, affaticamento, malessere generale, sintomi simil-influenzali, eruzioni cutanee e sapore metallico in bocca (4,5).
Un case report descritto da Tugnoli et al. (2002) (5) descrive una sindrome simil-botulinica che si è verificata dopo che il paziente ha ricevuto un totale di 1400 U di BoNT-A per il trattamento focale di iperidrosi.
Questi dati dimostrano la possibile diffusione degli effetti indotti dalla BoNT e suggeriscono la necessità di un approfondimento riguardo tale problematica. Con una nota informativa importante (6) l’AIFA ha richiamato l’attenzione sul rischio di diffusione correlato all’uso di farmaci a base di tossina botulinica concludendo che, nelle indicazioni approvate attualmente, il rapporto beneficio-rischio è favorevole e che per ridurre al minimo il rischio di reazioni gravi dovute all’effetto della diffusione sistemica della BoNT, è essenziale attenersi rigorosamente al dosaggio, alle avvertenze e alle precauzioni riportate nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Reazioni avverse da tossina botulinica in medicina estetica
Dall’analisi della letteratura disponibile, non è stato riscontrato alcun episodio di morte o pericoli gravi per la salute associati all’uso estetico della tossina botulinica, né effetti permanenti rilevabili clinicamente.
Se utilizzata in modo appropriato, nel rispetto delle indicazioni approvate e delle dosi raccomandate, la BoNT-A determina una bassa incidenza di complicazioni con severità moderata.
Una delle principali preoccupazioni correlate all’uso della BoNT-A è la diffusione della tossina stessa dai muscoli bersaglio a gruppi muscolari non interessati.
La ptosi palpebrale, ad esempio, una comune complicanza dell’iniezione della tossina nella parte superiore del viso ed è causata da un’eccessiva diffusione della tossina nel muscolo frontale. La parziale ptosi del labbro, invece, può essere causata dall’indebolimento del muscolo maggiore zigomatico a seguito d’iniezione di botulino nella regione perioculare per il trattamento delle rughe perioculari (7).
Dallo studio di Klein (2004) (8), la ptosi palpebrale rappresenta la complicanza più frequente derivante dal trattamento delle rughe glabellari con BoNT-A. L’autore sottolinea, tuttavia, come l’incidenza di questo effetto, spiegabile con il fenomeno della diffusione locale della BoNT, sia minimo se l’iniezione è effettuata in modo appropriato, e venga totalmente abolito dall’esercitazione di una leggera pressione sul bordo sopraorbitario durante l’iniezione.
Nello stesso studio, si evince come le complicanze più frequenti legate al trattamento estetico off-label con BoNT-A, ovvero tutti gli altri usi estetici descritti in letteratura, siano rappresentate da fenomeni correlati alla diffusione localizzata della tossina (paralisi localizzata e mancanza di espressività) e non è possibile riscontrare episodi di diffusione sistemica in seguito a questa tipologia di trattamenti.
Ptosi della palpebra e diplopia possono presentarsi quando la tossina diffonde sia al muscolo elevatore della palpebra sia ai muscoli estrinseci dell’occhio. Allo stesso modo, dolore all’occhio e occhio secco possono manifestarsi quando la tossina colpisce l’innervazione della ghiandola lacrimale attraverso il nervo petroso maggiore (9).
Un case-report di Prado et al. (2007) (10) descrive lo sviluppo di uno pseudo-aneurisma della branca frontale dell’arteria temporale superficiale dopo iniezione della tossina.
A causa della grande variabilità anatomica tra pazienti, il trattamento con tossina botulinica nelle zone inferiori del viso richiede uno studio individuale accurato del paziente (11). Le complicanze più frequenti del trattamento botulinico in questa zona sono rappresentate da alterazioni a livello della bocca con fuoriuscita di saliva, sorriso asimmetrico, difficoltà nel parlare, incapacità a fischiare, flaccidità delle guance (12).
In uno studio condotto nel 2005 da Coté et al. (13), sono state analizzate 1437 segnalazioni di reazioni avverse alla BoNT-A, classificabili rispettivamente come 406 casi di uso terapeutico e 1031 casi di uso estetico
Tra i casi di segnalazione di reazioni avverse totali correlate a trattamento per uso estetico, solo 36 erano classificabili come gravi. Di queste ultime, 30 rappresentavano reazioni attese ed erano sovrapponibili a quelle osservate in seguito a trattamento per fini terapeutici: cefalea, paralisi facciale focale, debolezza muscolare, disfagia, sindrome simil-influenzale e reazioni allergiche. Circa un terzo (13 su 36) di questi pazienti presentava una sottostante patologia correlabile in qualche modo con la reazione sviluppata: ad esempio, un paziente con asma è andato incontro a compromissione respiratoria dopo iniezione di tossina A; un paziente con soffio cardiaco in anamnesi ha sviluppato un’aritmia dopo iniezione di BoNT-A, etc.
Infine, tra i 995 casi di segnalazione di reazione avversa non grave associati ad uso estetico, sono state osservate più frequentemente reazioni al sito d’iniezione (19%) e ptosi palpebrale (11%).

Tabella. Caratteristiche delle reazioni avverse più frequenti da uso terapeutico ed estetico di BoNT-A
Eventi avversi Usi terapeutici Usi estetici
Gravi (%)
 

N = 217

Non gravi (%)
 

N= 189

Gravi (%)
 

N = 36

Non gravi (%)
 

N= 995

Sistema respiratorio 33 (15.2) 15 (7.9) 1 (2.8) 18 (1.8)
Compromissione respiratoria 18 (3.7) 7 (3.7) 1 (2.8) 2 (0.2)
Polmonite 9 (4.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
Embolia polmonare 2 (0.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
Paralisi delle corde vocali 4 (1.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
Sindrome simil-influenzale 10 (4.6) 6 (3.2) 2 (5.6) 15 (1.5)
Tosse 0 (0.0) 2 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.1)
Sistema cardiovascolare 22 (10.1) 0 (0.0) 2 (5.6) 3 (0.3)
Infarto miocardico 6 (2.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
Aritmia 9 (4.1) 0 (0.0) 1 (2.8) 0 (0.0)
Cardiomiopatia 2 (0.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
Insufficienza cardiaca congestizia 3 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
Altro 2 (0.9) 0 (0.0) 1 (2.8) 3 (0.3)
Sistema nervoso 51 (23.5) 47 (24.9) 7 (19.4) 98 (9.8)
Stroke 5 (2.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
Edema cerebrale 1 (0.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
Miastenia gravis 2 (0.9) 0 (0.0) 1 (2.8) 0 (0.0)
Paralisi facciale focale 6 (2.8) 4 (2.1) 3 (8.3) 21 (2.1)
Astenia/spasmo muscolare 13 (6.0) 39 (20.5) 2 (5.6) 51 (5.1)
Crisi epilettica 17 (7.8) 0 (0.0) 1 (2.8) 1 (0.1)
Disturbi psichiatrici/comportamentali 3 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
Sindrome di Guillain-Barré 4 (1.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
Parestesia/formicolii 0 (0.0) 3 (1.5) 0 (0.0) 23 (2.3)
Sistema gastrointestinale 41 (18.9) 19 (10.1) 3 (8.3) 11 (1.1)
Disfagia 26 (12.0) 13 (6.8) 2 (5.6) 4 (0.4)
Innalzamento enzimi epatici 2 (0.9) 0 (0.0) 1 (2.8) 0 (0.0)
Colite ulcerosa/colecistite/pancreatite/ileo paralitico/ulcere esofagee 8 (3.7) 0 (0.0) 1 (2.8) 0 (0.0)
Diarrea 0 (0.0) 6 (3.2) 0 (0.0) 7 (0.7)
Reazioni cutanee/al sito d’iniezione 1 (0.5) 67 (35.4) 2 (5.6) 190 (19.1)
Rash 0 (0.0) 17 (8.9) 0 (0.0) 29 (2.9)
Edema (al sito d’iniezione) 1 (0.5) 19 (10.0) 2 (5.6) 74 (7.4)
Dolore (al sito d’iniezione) 0 (0.0) 26 (13.7) 0 (0.0) 67 (6.7)
Ecchimosi (al sito d’iniezione) 0 (0.0) 5 (2.6) 0 (0.0) 20 (2.0)
Occhio 1 (0.5) 23 (12.2) 5 (13.9) 141 (14.2)
Diplopia 0 (0.0) 3 (1.5) 0 (0.0) 4 (0.4)
Ptosi 0 (0.0) 12 (6.3) 2 (5.6) 111 (11.1)
Distacco di retina/distacco del vitreo/atrofia del nervo ottico 0 (0.0) 2 (1.1) 3 (8.3) 2 (0.2)
Altri disturbi oculari 1 (0.5) 6 (3.2) 0 (0.0) 24 (2.4)
Miscellanea
Trauma durante l’iniezione 9 (4.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
Reazioni allergiche/rash 11 (5.1) 0 (0.0) 2 (5.6) 0 (0.0)
Sincope 7 (3.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
Vertigini 6 (2.8) 5 (2.6) 1 (2.8) 12 (1.2)
Aborto spontaneo 2 (0.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
Disordini dell’equilibrio idroelettrolitico 1 (0.5) 0 (0.0) 1 (2.8) 0 (0.0)
Vomito 2 (0.9) 20 (10.5) 2 (5.6) 17 (1.7)
Fatica/malessere 3 (1.4) 6 (3.2) 1 (2.8) 5 (0.5)
Cefalea 1 (0.5) 13 (6.8) 3 (8.3) 46 (4.6)
Insufficienza renale/infezioni delle vie urinarie 2 (0.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
Dolore (diverso da quello al sito d’iniezione) 0 (0.0) 20 (10.5) 0 (0.0) 12 (1.2)

Bibliografia

  1. Binder W, et al. Treatment of hyperfunctional lines of the face with botulinum toxin A. Dermatol Surg 1998; 24: 1198–1205.
  2. Bahtia KP, et al. Generalised muscular weakness after botulinum toxin injections for dystonia: a report of three cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 67: 90-3.
  3. Wilson, F. Botulinum toxin-A risks overcome by proper technique. Cosmetic Surg Times Mar 2001; 12.
  4. Naumann M, et al. Safety and efficacy of botulinum toxin type A following long-term use. Eur J Neurol 2006; 13: 35-40 (suppl 4).
  5. Tugnoli V, et al. Botulism-like syndrome after botulinum toxin type A injections for focal hyperhidrosis. Br J Dermatol 2002; 147: 808-9.
  6. REAZIONI Bollettino di Farmacovigilanza dell’AIFA n.11-4 luglio 2007, disponibile all’indirizzo http://aifa.progettoecce.it/newsletter.php?newsletter=11
  7. Matarasso SL, Matarasso A. Treatment guidelines for botulinum toxin type A for the periocular region and a report on partial upper lip ptosis following injections to the lateral canthal rhytids. Plast Reconstr Surg 2001; 108: 208-14, discussion 215-7.
  8. Klein AW. Contraindications and complications with the use of botulinum toxin. Clin Dermatol 2004; 22: 66-75.
  9. Ferreira MC, et al. Complications with the use of botulinum toxin type a in facial rejuvenation: report of 8 cases. Aesthetic Plast Surg 2004; 28: 441-4.
  10. Prado A, et al. Pseudoaneurysm of the frontal branch of the superficial temporal artery: an unusual complication after the injection of botox. Plast Reconstr Surg 2007; 119: 2334-5.
  11. Dayan SH, Maas CS. Botulinum toxins for facial wrinkles: beyond glabellar lines. Facial Plast Surg Clin North Am 2007; 15: 41-9, vi.
  12. Carruthers J, Carruthers A. Complications of botulinum toxin type A. Facial Plast Surg Clin North Am 2007; 15: 51-4, vi.
  13. Coté TR, et al. Botulinum toxin type A injections: adverse events reported to the US Food and Drug Administration in therapeutic and cosmetic cases. J Am Acad Dermatol 2005; 53: 407-15.

(Fonte: Farmacovigilanza)